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【独家】我们与遗传学泰斗George Church聊了聊人类基因、伦理与商机

【独家】我们与遗传学泰斗George Church聊了聊人类基因、伦理与商机

Xtecher原创 丨 行业洞察

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2017-05-16

甲小姐

Xtecher特稿作者

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如果你对基因领域稍稍有一些了解,你一定听过这位当代基因工程领域的苏格拉底式人物。2017年4月底,Xtecher在哈佛大学医学院见到了在生物医学领域大名如雷贯耳的George Church,一起聊了聊人类基因里还蕴含着什么科研奥秘,以及哪些技术正在快步走向市场的聚光灯下。


采访|甲小姐

撰文|郭宝婷、甲小姐

网址|www.xtecher.com

微信公众号ID|Xtecher


远远走来一个蓄满白胡、在很多人眼中外形“像极了圣诞老人”的前辈,这位就是大名鼎鼎的George Church了。如果你对基因领域稍稍有一些了解,你一定听过这位当代基因工程领域苏格拉底式的人物。

 

Church的日程表始终忙碌丰实,他却有着无数令人着迷的前沿观点。于是,Xtecher经历了一个愉快而特殊的下午:我们的采访在他的组会之前、组会之后、下雨天打着伞的路边、赶往下一个学术会议的Uber上分四段完成。

 

200年前,科幻小说《弗兰肯斯坦》曾拷问了一个伦理议题:如果人类想用生殖以外的方式创造定制化的生命,将会发生什么?

 

200年后的现实之中,坐落于查尔斯河畔的哈佛大学医学院,人丁最为兴旺的George Church实验室正处于这个伦理探讨的风口浪尖。Church团队顶尖的基因编辑技术几乎已经可以做到“指哪打哪”——通过基因编辑胚胎、复活史前就灭绝的长毛象,甚至改造下一代人类也并非不可能。

 

George Church,被誉为是诺贝尔奖最有力的竞争者之一。作为哈佛大学遗传学教授、哈佛医学院基因组研究中心主任、DNA研究领域的领军人物,George Church曾于1985年参与并负责了投入达30亿美元、被誉为生命科学“登月计划”的“人类基因组计划”,用新方法开创了“个人基因组”研究的时代。Church的研究(emulsify PCR)奠基了二代基因组测序方法。基于此,首个DNA自动测序软件开发成功,并在1994年第一次用于商业。

 

在Church几十年学术生涯中,他参与并发表的论文多达439篇。而此时此刻,Church和他的团队正进行的跨领域的基因工程技术不仅可能对人类和社会产生重大影响,还将重塑全球经济的许多领域——许多在过去范围界限很明确的产业,例如农业、化学、医疗、能源、计算机等,界线将会模糊。产业整合之后,有望出现一个全球最大规模的产业:生命科学产业。


划时代的CRISPR


Church曾经称自己是“an overlap of everything(一切领域的交集)”,几十年来,他始终横跨多个研究领域,此刻,他的实验室里正有100多位哈佛高材生在做着各式各样的前沿课题,但他告诉Xtecher,“我工作的核心只有一个——基因工程(genetic engineering)。”

 

谈起基因工程,这两年最热的莫过于CRISPR-Cas9基因敲除技术。

 

CRISPR-Cas9的学术解释很晦涩:CRISPR全称为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats,意思是成簇的、有规律间隔的短回文重复序列,它是细菌体内的一种后天免疫机制。通过Cas9蛋白形成的DNA双链断裂,可以对基因进行编辑,其精确度前所未有。

 

但你可以用一种更为白话的方式理解这项技术的价值:

 

我们如果把人的基因组比喻成一本百科全书的话,这本百科全书有三亿个字符,有很多很多的章节、段落,而CRISPR可以在百科全书里,像Word的编辑功能一样,准确地搜索到这个书里的任何一个句子、任何一个单词,然后把这个单词的任何两个字符之间切开——CRISPR的本质,是一把可编程的剪刀。


CRISPR事实上不是被发明,而是被发现的。它是天工的造物,原是一种细菌免疫系统的一部分,是大自然诞生的一种对抗病毒的方式,后来人们发现了它可以被拿来用作基因编辑工具——这是大自然给我们的礼物,就像人类发现了火。


换句话说,这本百科全书,可能在十多年前人类基因组计划就对它有了解读和一些很原始的查询工具,但是非常复杂——你要建立这个工具可能就要半年一年的时间,人们一直没有一个很方便的工具可以真正去改变、操纵生物的基因组。而CRISPR的发现,就像是编了一个Ctrl+F的快捷键,你只要一键把你要的句子输入进去,它马上可以定位,而且把它切断。“这可能是人类基因组里头的第一个真正有用的‘APP’。”Church的中国学生阚一楠告诉Xtecher。

 

《经济学人》在2015年称这种技术为“红笔”:敲除人类、动物、植物体内指定的基因,正如批改作业一样简单。

 

CRISPR位点在1987年被发现,但在2012年末至2013年初才被用于基因编辑。几乎同时,哈佛医学院的Church与隔壁麻省理工学院教授张锋的研究,首次将CRISPR应用在真核生物细胞上。这两所查尔斯河畔的世界著名高校,向世界一齐发出了声音:用基因编辑来攻克人类生命的终极难题,由此有了重要的突破。

 

Church告诉Xtecher:“此前,基因工程都是gene editing(基因编辑),以单一物种为导向,例如以酵母、大肠杆菌为研究对象,但CRISPR之后,我们正式进入了genome editing(基因组编辑)的时代。”

 

换句话说,在此之前,每个物种都有着不同的基因编辑体系,而CRISPR的诞生,为我们提供了高等动物通用型解决方案的可能。


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2015年《经济学人》统计的CRISPR论文发表数与研究热点 


关于CRISPR的研究在最近几年呈现了指数级的增长,足见其应用潜力巨大而不可估量。

 

Church认为CRISPR在干细胞上大有文章可做。之前,他精准编辑了干细胞,使其变为神经细胞,以此过程了解神经病学背后的机理,Church甚至还有一个疯狂的小计划——打算用大象皮肤细胞无性繁殖胚胎,制造出长毛象的胚胎,用基因编辑技术,将普通的大象变成史前灭绝的长毛象。


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获取细胞、进行编辑、创造胚胎——CRISPR似乎让一切成为可能。而正因此,伦理挑战与技术难题几乎接踵而至。


划时代的伦理难题


人们的问题变得极为自然:将基因编辑运用到人类身上,是否人类胚胎将可以根据父母的喜好进行定制?是否会只有特权人群才能接受优化基因?是否会出现《X战警》里有超能力的变种人?这是否将构成新时代的不平等?


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《X战警》系列中通过基因突变获得超能力的变种人

 

预见这样的伦理难题,1997年,在巴黎举办的联合国第二十九届大会发表了《世界人类基因组与人权宣言》,宣言保守地强调“知识进步所必须的研究自由取决于思想自由,有关人类基因组研究的应用,特别是在生物学、遗传学和医学方面的应用,均应以减轻每个人及全人类的痛苦和改善其健康状况为目的。”

 

在此基础上,2003年,联合国第三十二届大会进一步发表了《国际人类基因数据宣言》,“意识到采集、处理、使用和保存人类基因数据可能对行使和尊重人权与基本自由及尊重人的尊严构成威胁,认为个人的利益和安康应优先于社会和科学研究的权利和利益,要求科学家必须尊重人的尊严、人权、安全和自由。”

 

一前一后的两大宣言,明确了人类基因工程的两个禁区:一、绝不允许非治疗性的生育筛选,二、绝不允许对基因做可遗传的人工编辑。

 

宣言的禁区,却是一些人的巨大诱惑。作为世界上屈指可数的基因编辑先驱,Church告诉Xtecher,的确,时不时的会有奇奇怪怪的公司来找他谈“超越底线”的科研项目,但他必须拒绝“即使你只对自己进行基因改写也是伦理不允许的,这是对整个行业的伤害。”

 

然而,宣言中的保守“禁言”,正在不断被新的共识所突破。

 

据MIT科技评论统计,2015年,位于中国、美国、英国的至少四个实验室以及美国生物化学公司Ovascience均已公布了人类胚胎的基因编辑研究计划。

 

驱动这些计划的巨大动机是,基因已被论证为众多疾病的“病根”:

 

每个人的基因中都有两套染色体,一套来自父亲,一套来自母亲,每套染色体组中有超过2万由特定蛋白组成的生物“字母”。到目前,医学界已经发现了大约6000种疾病的罪魁祸首正是某些蛋白“字母”——由于某些DNA序列缺失或错乱,导致身体无法制造特定蛋白质,造成致命威胁,其中大名鼎鼎的就有泰-萨克斯病(家族性黑性白痴病)、镰刀型红血球疾病、血友病等等。

 

例如,在荷兰、澳大利亚等地,平均约5、6万人中会出现1例罕见的遗传病MPS III,天生患上这种病的婴儿,不超过3岁就会被疾病夺去大部分知觉能力和睡眠能力,寿命无法超过青春期。

 

存在于人体每一个细胞里的疾病,在CRISPR以前,我们几乎拿它束手无策,而现在的技术却可以支持将遗传病永远地从我们的基因中“剔除”——于是,是否能在人类胚胎上改变基因,并将被编辑的基因遗传下去,这是学界巨大的研究渴望,亦是亟需社会和法律共同回答的伦理问题。


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2015年12月1日,在CRISPR技术取得重大突破的一年后,全球基因顶尖学者聚首华盛顿,召开了历史性的人类基因组编辑国际峰会(International Summit on Human Gene Editing),会议直指人类基因编辑的伦理边界。

 

Church当然也参加了这次峰会。

 

当我们问他:是否有一天,富人们甚至可以“定制婴儿”、“重塑自己”?他告诉Xtecher:“其实人们一直都想这样做,买昂贵的珠宝、服饰,是通过金钱在改变外貌。而你说的没错,健康总是与财富相关的,不管应该还是不应该,事实就是如此。”事实如此,他担心吗?他向Xtecher笑了笑:“技术的,伦理的,社会的,我担心一切事。”

 

经过3天针锋相对的激烈讨论,由举办此次大会的中国科学院、美国国家科学院、美国国家医学院、英国皇家医学院联合签署,达成了以下原则声明:

 

(1)基础研究和非临床研究领域:


在合法情况下,明确需要大量展开以下基础科研项目:人类细胞基因序列编辑技术研究;临床治疗潜力与风险的评估;人类胚胎与性细胞生物学研究。如果在研究过程中对人类胚胎或性细胞进行了编辑,将严禁继续将其孕育。


(2)临床治疗研究体细胞领域:


医学上体细胞中的基因编辑已经有一些研究在进行中,例如使用基因编辑镰状细胞贫血来改善血细胞对癌症的免疫能力。目前需要了解包括不精准编辑在内的风险,以及医用上的更多可能性。由于体细胞编辑后只对细胞所有者起作用,这些个人可以接受严格的基因治疗评估,以备为以后的治疗评估风险与收益。


(3)临床治疗研究生殖细胞领域:


理论上,基因编辑可以用于配子(带有父母其中一方基因的性细胞)或胚胎,并孕育成婴儿,编辑后的遗传信息将延续到下一代,进入人类基因池。该领域的研究计划范围主要覆盖治疗严重遗传疾病,以及人体功能的“增强”。此种编辑有可能带给人类全新的、正向的基因改变。

 

你瞧,虽然在非临床的基础研究中被编辑过的胚胎不能继续孕育,但出于医疗治疗目的,“理论上”已经允许了对治疗重疾、增强人体方面进行胚胎基因编辑和孕育——这显然为早前基因编辑的“禁区”开了一个小口。这个声明,比早年的联合国宣言“激进”了许多:没有堵死对生殖细胞、人类胚胎基因编辑这条路,特别是临床领域,甚至肯定了其可行性和迫切性。

 

但是,这3天大会也特别强调了这个领域的危险:例如,如果编辑出现不精准情况,就会导致意料外的基因突变;对发育早期的胚胎进行编辑,会有编辑不完全,即“镶嵌现象”(指从单一受精卵发育而成的同一个体的细胞有不同的遗传组成、染色体结构或染色体数目的现象)的风险。最大的风险来自于,一旦基因改变遗传给下一代,这样的遗传学改变将很难逆转或移除,它影响的将不仅仅是某个人、某个社群、国家或种族,而是全人类——而永久性的“增强”式基因改写,甚至有可能触及伦理道德争论,并加剧贫富差距与社会不平等现象。

 

此外大会还强调,此类研究必须严格评估风险,在法律监管下执行。每个国家均有权在其管辖范围内进行研究活动,但人类基因组应在所有国家之间共享。大会特别要求,要随时重审生殖细胞基因编辑及其临床应用问题,与时俱进,共同促进人类的健康和福祉。

 

谈及对伦理问题的管控,Church这样告诉Xtecher:“需要政府监管,但政府只能管到政府资助的研究。要通过各种伦理讨论、媒体覆盖,甚至街头抗议——以强烈的社会需求推动实践,才能彻底改变社会准则。”

 

那么,如果基因编辑真的带来惠及生命健康的重大成果,富人是否将更优先享受到它们?这是否会加剧贫富差距?对此,Church对Xtecher说:“我的确有这个担心,但生物产品其实造价很低,真正的花费是在确保安全性上。我们真正的目标是:把价格降低、让人人都用得起。科技发展进程总是这样的,技术发展了,价格自然随着降低。”如今,Church已经在动物身上进行了很多基因治疗临床实验,这些治疗价格都不高。

 

2016年10月,中国四川大学华西医院肿瘤专家卢铀领导的研究团队成功地将基因编辑细胞注入了一位晚期肺癌患者体内,完成了CRISPR-Cas9基因编辑技术在全球的首次人体试验。“对于这些患者来说,目前的治疗选择非常有限,CRISPR-Cas9技术将为广大患者,特别是癌症患者带来希望。”卢铀说。

 

同月,加州大学旧金山分校和Gladstone研究所的研究人员使用CRISPR-Cas9的变体发现了使人体免疫细胞抵抗HIV感染的基因突变。这一新系统,可以让研究人员快速修改人类免疫细胞中的遗传密码,有望缩短治愈艾滋病病毒的探索之路。

 

危险固然存在,但在医学临床领域,在人体上的基因编辑对我们的生存有着巨大的意义。对比之下,世纪交接时在巴黎举办的联合国大会的前后两次声明未免过于保守,而人类基因组编辑国际峰会的召开,意味着人类基因编辑之路必将向着更开放的伦理底线前进。

 

如今,Church最关心的领域也是医疗,为此他积极向产业界靠拢——他不断鼓励投资人来投资医疗健康的成果转化,他也告诉Xtecher:“投资医疗和投资其他科技领域的玩法不一样。投资人很清楚研究过程中的风险性。他们投资的不是产品,而是科研进步。科研过程中,确确实实地有患者被治愈。”

 

Church告诉Xtecher,仅仅去年一年,他的实验室自己参与的9个项目已经开始孵化,3个已经成立了公司。作为推动着学术边界向前走的领头羊,Church没有将目光锁定在象牙塔之中,他认为,市场和科研始终不矛盾:“研究有基础研究、革新技术的研究、还有满足社会需求的研究。这三种都很重要,如果三样都满足,当然更有趣、更重要。”

 

就此,他提到了自己的得意门生、哈佛大学博士,也是与他一起将eGenesis异种器官移植课题转化为公司的共同创始人、被称为“基因剪刀手”的中国学生杨璐菡在做的研究——基因编辑在临床医学上的应用。杨璐菡的研究目标是扫清猪的病毒基因,使其可以移植器官到人体上,还有对抗HIV病毒、治疗扩张性心肌病等研究,这是让Church颇为兴奋的技术。


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被称为“基因剪刀手”的科学家杨璐菡

 

基因编辑研究的重要原料便是个体的基因数据。

 

出于想对医疗研究做出贡献的社会责任感Church在2005年启动了“个人基因分享计划”(Sharing Personal Genome),号召每个人来做基因测序,从而建立一个开放的基因库,为医学研究提供更多数据。这听起来有悖人们的隐私需求,于是我们询问Church:如何让人们消除芥蒂,分享自己的基因数据?

 

Church回答Xtecher:“我们会提前向志愿者说明利弊,大家了解清楚其中的风险才来的。而且参与者也会有收益,了解自己,特别是有家族病史的,可以对医学研究做出贡献。”


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Church说,现在他已经收集到几千人的基因数据,如果顺利,将来这个基因库会达到几万人、几百万人。“我担心很多事,我也鼓励大家去担心,但要以采取行动的方式去担心。一定要做事,谨慎地做,做确保安全的基因工程。”他在采访中这样告诉Xtecher。


X计划:基因功能的无限商机


深聊至此,我们不由地渴望进一步了解George Church在哈佛大学的实验室——GC Lab,一个极度重视领域交叉的实验室。


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GC Lab的研究分布图

 

如上图所示,纵向,是物理、化学、基因生物学、药学、社会经济基因学几大领域,横向,则是读、写、运算的方法论。其中,左上角的“X”,象征着相乘、结合、未知的新领域,这与Xtecher的X不谋而合——拉近了原本隔行如隔山的概念,使我们的采访碰撞出了新的火花。

 

事实上,George Church本身就是一个具有多个面向的跨领域学者。大学时期,他曾经用两年时间念完了数学和化学两个学位,在大学后半段和研究生时期,他对晶体学产生了极大兴趣,花了大量时间研究了这个材料科学、生物学、物理学的交叉学科。做了基因工程这一行后,他依旧高度关注物理、化学、医学等学科进展,还创办自己的公司,并给多家公司当顾问。连他自己都说,“我就是所有事物的交叉点”。

 

能跨界这么多领域的边界阵地,令学界叹为观止,当Xtecher问他怎么做到的,他可爱地眨了眨眼睛,“科研做到一定程度,跨界是必须的。况且我们实验室是比较成熟的实验室了,不是在初期,跨界更加容易。”

 

作为一个全能型的基因工程科学家,Church告诉Xtecher,他最看好、让他最激动的商机和垂直产业正存在于这几种技术之中:多工复用(Multiplexing),基因驱动(Gene Drive),DNA存储技术(DNAStorage),逆龄技术(Age-reversal)。


边界上的技术


Church特别向Xtecher讲了一项颇为前沿的技术:基因存储技术。

 

2012年,他出版了一本合成生物学的书《再生》(Regenesis)。


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他和助手做了个测试:用计算机程序把这本书编码到DNA序列中,拷贝700亿份(相当于全球销量最高的100本书的总和),然后再用下一代基因测序技术将本书读出来——一存一取间,这本书有了自己的“生命”,本书便将像人类的基因一样,拥有了比计算机存储更强劲永久的存储时间。

 

更令人兴奋的是,DNA存储的体积比任何其它媒介存储工具要小一百万倍,且安全、快速、成本极低,例如,Church所带领的实验室已经可以将700TB的数据存进仅仅1克DNA之中——相当于1.4万张50GB容量的蓝光光盘,或233个、总重151千克的3TB的硬盘

 

试想,在信息严重过载爆炸的时代之中,或许有一天,DNA之书,将造就一个巨大的新式信息产业。


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《科学》期刊称DNA为“终极的硬盘”

 

Church告诉Xtecher,目前在IT世界里,最占存储容量的内容是图像和视频,特别是监控录像。监控录像的应用场景是,每时每刻都有大量数据需要储存,但只在需要的极低频次中才需要进行数据的检索和提取。“DNA存储就像是飞机的黑匣子。我们大部分时间都不会把它取出来,甚至忘了它的存在,只有在飞机出事故的时候才会取出来找问题在哪。这就是它的重要意义。”换句话说,这一基因生物学上的突破,或将带来信息技术的变革性突破,Church又一次印证了领域交叉的重要性。

 

此外,我们聊到了另一项让更多人感到兴奋的技术:逆龄技术。

 

Church向Xtecher解释了大家对“永生”的理解误区:我们总是关心人类是否能长生不老,或是想延长寿命,技术上不能完全说“不可能”,但医学上很难获得法规通过。所有药物都需要经由美国食品药品管理局FDA审核,如果想在药效上写“可延寿30年”,那么就需要30年的实验来证实,不可能有实验室愿意花这个时间。因此,当下更适合人类关注的不是“延年”技术,而是“逆龄”技术——通过基因工程增强体力、记忆力、反应速度、生殖能力等等,是更接近于商用场景的技术,均属于“增强”式基因编辑的范畴。


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论科学家的养成:

“如果没有失败,那是你还不够努力”

 


在相处的一下午时光中,Church给我们上了一堂生动的哲学课。Xtecher提及了他曾在过往采访中提到的观点——如果能够给年轻时的自己一项忠告,他会对过去的自己说出这样一句话:“追求节俭与创新,不要浪费与重复”(Seek frugality and innovation, not spending and spinning wheels)。这是Church的科研态度,他还曾给科学家建议“对待同事要有一点幽默,以及大量的同情心”。

 

我们觉得似懂非懂,便直问眼前这位“苏格拉底”:“节俭”和“幽默”到底是什么?是现在的研究者太挥霍资金了吗?做一名研究者首先要性格好吗?

 

Church笑着告诉Xtecher,远不止如此。

 

节俭,是Church对科研资源分配的理解。他看到学术界存在着一些团体总想要努力争抢资源以用来产出,然后以此争抢更大的资源,这种追求成了痴迷,却破坏了整体科研产出的收益。“如果研究是一个丛林,要做的应该是让大家都照到阳光,而不是用你争夺来的树荫把矮小的植物挡住。”

 

Church告诉Xtecher一个他的哲学:“如果一笔钱不花出去,就认为总会有别人去会花那笔钱,这是非常非常不好的想法,同时又很具有迷惑性,我不希望有任何人带着这样的想法做事。”


而谈及“科学家的幽默”,Church告诉Xtecher,不要竞争,而要合作,分享资源、共同进步,这才是一个可以在学术界“长跑”的重要法则。

 

事实上,抛开学术成果不谈,Church开放、包容的人格魅力的确有口皆碑。在波士顿地区,我们常常听到哈佛、麻省理工的生物医学领域的学生带着发光的眼神说:“你最应该采访的人物是George Church”,“我真的被Church的人格魅力征服了。”

 

“谨慎、孤僻、霸道……科学家的性格可能是各种各样的”,性格讨人喜欢的Church却这样回答Xtecher,他并不认为自己友善乐观的性格帮助自己走出了任何捷径,“路不会是笔直的。如果没有失败,那是你还不够努力。”


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END


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